【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了SEMA6A在青春期启动中的关键作用，通过多学科交叉研究方法，揭示其在调控GnRH神经元内化和性腺发育中的重要性，为生殖健康和青春期发育障碍的治疗提供了潜在靶点。

青春期的启动是一个复杂的生理过程，涉及到下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的精细调控。促性腺激素释放激素（Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH）神经元是这一轴心的关键组成部分，其迁移和内化对于确保青春期的顺利启动至关重要。尽管已有研究揭示了GnRH神经元在青春期启动中的重要性，但调控这些神经元迁移和内化的分子机制仍不完全清楚。长期以来，这一领域的研究面临着如何精确理解GnRH神经元系统发育及其对青春期调控影响的挑战。

2023年12月，Nature Communications发表了一篇题为“SEMA6A drives GnRH neuron-dependent puberty onset by tuning median eminence vascular permeability”的文章，填补了GnRH神经元发育调控机制的空白，同时揭示了SEMA6A在调控青春期启动中的关键作用。

研究方法

本研究是一项多学科交叉的研究，旨在探究SEMA6A在GnRH神经元内化和青春期启动中的作用。研究采用了小鼠模型和人类遗传学数据相结合的方法，通过体外和体内实验来评估SEMA6A的功能。研究纳入了野生型（Wild-Type, WT）和SEMA6A敲除（Sema6a-/-）小鼠，通过免疫组织化学和双免疫荧光染色等技术，分析了SEMA6A在GnRH神经元迁移和内化过程中的表达模式。评价指标包括GnRH神经元在中脑外带（Median Eminence, ME）的内化程度、性成熟的标志物如阴道开口（vaginal opening, VO）和包皮前突分离（Balanopreputial Separation,BPS）的出现时间，以及成年小鼠卵巢和睾丸的重量和结构。此外，研究还通过体外血管内皮细胞单层的跨内皮电阻（Trans-Endothelial Electrical Resistance, TEER）实验，探究了SEMA6A对血管通透性的影响。

研究结果

SEMA6A在GnRH神经元发育中的作用

研究发现，SEMA6A在胚胎期（E12.5至E18.5）沿GnRH神经元迁移路径表达，特别是在ME附近，表明SEMA6A可能在GnRH神经元的发育和迁移过程中发挥重要作用。然而，SEMA6A的缺失并未影响GnRH神经元从鼻部到下丘脑的迁移，表明在GnRH神经元迁移过程中SEMA6A可能不发挥直接作用。

SEMA6A缺失对GnRH神经元内化的影响

进一步的研究发现，SEMA6A的缺失显著减少了GnRH神经元在ME的内化（见图1）。具体数据显示，Sema6a-/-小鼠的GnRH神经元内化程度较野生型小鼠减少了约2倍（P= 0.0189）。这一结果表明，SEMA6A在GnRH神经元内化至ME的过程中发挥着关键作用。GnRH神经元的内化是青春期启动的关键步骤，因此SEMA6A的缺失可能对青春期的启动产生重要影响。

图1 SEMA6A缺失不影响鼻轴突模式和GnRH神经元迁移，但减少了GnRH对ME的内化

SEMA6A缺失对青春期启动的延迟效应

研究人员进一步观察了SEMA6A缺失对青春期启动的影响（见图2）。结果显示，Sema6a-/-雌性小鼠的VO时间比野生型小鼠延迟了12.1±2.6天，而雄性小鼠的BPS时间也延迟了3.3±0.9天（P＜0.0001）。这些数据表明，SEMA6A在调控青春期启动中起着重要作用，其缺失会导致青春期的明显延迟。

a 成年雌性小鼠的阴道开口（VO）年龄。红色点表示在实验结束时没有VO的Sema6a-/-雌性小鼠。b 显示了成年雌性小鼠的VO和首次发情（FE）年龄。红色三角形表示在实验结束时没有FE的Sema6a-/-雌性小鼠。c 显示了成年雄性小鼠的包皮前突分离（BPS）年龄。红色点表示在实验结束时没有BPS的Sema6a-/-雄性小鼠。d 成年雌性和雄性小鼠ME中GnRH染色的减少。

图2 SEMA6A缺失延迟了小鼠的青春期和性腺成熟

SEMA6A对性腺发育和性激素合成的影响

在性腺发育方面，Sema6a-/-雌性小鼠的卵巢重量显著减小（P=0.0049），但卵泡发育正常。雄性小鼠的睾丸重量减少，Leydig细胞数量减少（P=0.0002），提示SEMA6A对性腺发育和性激素合成具有调控作用。这些发现对于理解性腺发育的分子机制具有重要意义。性腺发育和性激素合成是青春期启动和性成熟的关键因素，SEMA6A的调控作用可能对这些过程产生深远影响。

SEMA6A在血管通透性调控中的作用

体外实验表明，SEMA6A通过其受体Plexin-A2，能够调控血管内皮细胞的通透性。通过TEER实验，发现SEMA6A能够显著增加血管内皮细胞单层的通透性，揭示了SEMA6A在调节ME血管屏障功能中的潜在作用。血管屏障的通透性对于神经内分泌系统的稳态至关重要，SEMA6A的调控作用可能对神经内分泌信号的传递和调节产生重要影响。

SEMA6A在人类发育中的意义

研究人员通过分析人类胚胎组织，发现SEMA6A在人类胚胎发育过程中也表现出类似的表达模式。这一发现为SEMA6A在人类青春期启动中的作用提供了间接证据，并为未来的临床应用提供了可能性。人类发育的研究结果与小鼠模型的发现相互印证，进一步增强了SEMA6A在青春期启动中的关键作用。

SEMA6A对GnRH神经元系统的影响

SEMA6A的缺失不仅影响GnRH神经元的内化，还可能影响GnRH神经元的功能。在Sema6a-/-小鼠中，GnRH神经元的内化减少可能导致GnRH的释放减少，从而影响HPG轴的激活和青春期的启动。此外，SEMA6A对血管通透性的调控可能影响GnRH神经元的微环境，进一步影响其功能。

SEMA6A在生殖健康研究中的应用前景

这些发现为生殖健康研究提供了新的视角。SEMA6A的调控作用可能为治疗青春期发育障碍、性腺功能障碍以及相关的生殖健康问题提供新的治疗靶点。通过调控SEMA6A的表达或其信号通路，可能有助于调节GnRH神经元的功能，从而影响青春期的启动和性腺的发育。

总结讨论

本研究揭示了SEMA6A在GnRH神经元内化和青春期启动中的关键作用。通过结合小鼠模型和人类遗传学数据，不仅阐明了SEMA6A在ME血管屏障中的功能，还为理解性成熟调控提供了新的视角。特别是，研究中发现的SEMA6A通过Plexin-A2调控血管通透性的机制，为未来可能的治疗干预提供了新的靶点。这些发现不仅丰富了我们对青春期启动机制的理解，也为临床治疗青春期发育障碍提供了潜在的新策略。相较于其他研究，本文通过综合多学科方法，提供了一个更为全面的视角来理解青春期的神经调控机制。

参考文献

Lettieri A, Oleari R, van den Munkhof MH, et al. SEMA6A drives GnRH neuron-dependent puberty onset by tuning median eminence vascular permeability[J]. Nat Commun. 2023, 14(1):8097. doi: 10.1038/s41467-023-43820-z.

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